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Neue Coronavirus-Subvariante RE.2.2 zeigt besondere Strukturmerkmale
Doppelte Anpassung: Die aufstrebende SARS-CoV-2-Unterlinie RE.2.2 bindet besonders fest an den menschlichen Zellrezeptor ACE2 und trägt zugleich einen bislang nicht beobachteten Zuckerrest am Spike-Protein. Struktur- und Labortests zeigen zudem, dass dieser Umbau die Antikörperflucht nicht einfach verstärkt. Einige breit neutralisierende Antikörper gewinnen gegen die Variante sogar wieder an Wirkung.
Beijing (China). Das Spike-Protein von SARS-CoV-2 muss zwei gegensätzliche Aufgaben erfüllen: Es soll den Zellrezeptor ACE2 zuverlässig greifen und zugleich möglichst wenig Angriffsfläche für Antikörper bieten. Mutationen können den einen Vorteil verbessern, dafür aber an anderer Stelle neue Schwächen schaffen.
Die Omikron-Unterlinie BA.3.2.2, zu der RE.2.2 gehört, hatte nach längerer geringer Nachweisrate Ende 2025 in mehreren Regionen deutlich zugelegt. Welche molekularen Eigenschaften hinter dieser Entwicklung stehen, war jedoch nur teilweise geklärt. Besonders auffällig sind Veränderungen in der Rezeptorbindedomäne des Spike-Proteins, also dem Bereich, der direkt an ACE2 andockt.
Forscher des Institute of Microbiology, Chinese Academy of Sciences (IMCAS) um Prof. George Fu Gao haben RE.2.2 nun mit Bindungsmessungen, Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM), Pseudoviren und Antikörpertests untersucht. Dabei zeigte die Rezeptorbindedomäne eine hohe Affinität zum menschlichen ACE2-Rezeptor.
Als wichtigen Grund identifizierte das Team die Rückmutation R493Q, durch die an Position 493 wieder Glutamin statt Arginin vorliegt. Dieses Glutamin bildet eine zusätzliche Wasserstoffbrücke zum ACE2-Baustein K31 und verstärkt damit den Kontakt zwischen Virusprotein und Rezeptor.
Tests mit ACE2-Varianten verschiedener Tierarten ergaben zugleich keine deutliche Verbreiterung des möglichen Wirtsspektrums gegenüber den verglichenen Omikron-Varianten. Die festere Bindung an menschliches ACE2 ging in diesen Experimenten also nicht mit einem erkennbar erweiterten Spektrum potenzieller Tierwirte einher.
Bei den Neutralisationstests wich RE.2.2 mehreren Antikörperklassen aus. Doch das Bild war nicht einseitig: S2K146 und L4.65, zwei breit neutralisierende Antikörper, die gegen frühere Omikron-Linien ihre Aktivität verloren hatten, neutralisierten RE.2.2 wieder deutlich.
Kryo-EM-Strukturen zeigten den Grund: Die Mutation G446D erleichtert direkte Kontakte zu diesen Antikörpern. Damit illustriert RE.2.2 einen evolutionären Zielkonflikt, denn Veränderungen, die einen Teil der Immunantwort umgehen, können gleichzeitig frühere Antikörper-Angriffsstellen wieder zugänglich machen.
Noch auffälliger war die Glykosylierung, also das Anhängen von Zuckerketten an Proteine. Mit Massenspektrometrie und Kryo-EM erfasste das Team am Spike-Trimer bis zu 26 N-verknüpfte Glykosylierungsstellen. An Position N529 der Rezeptorbindedomäne entdeckten die Forscher eine solche Zuckerstelle, die bei früheren SARS-CoV-2-Varianten bislang nicht beobachtet worden war.
Der Zuckerrest an N529 bildet Wasserstoffbrücken zwischen benachbarten Spike-Untereinheiten und stabilisiert das Protein in einer geschlossenen Form, in der die Rezeptorbindedomänen weniger stark nach außen gerichtet sind. Zugleich besitzt RE.2.2 eine hohe ACE2-Affinität, sodass die Unterlinie offenbar zwei gegenläufige Eigenschaften miteinander kombiniert.