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RNA-Marker im Blut können Lungenkrebsrisiko zehn Jahre vorher anzeigen
Lungenkrebs kündigt sich möglicherweise Jahre vor der Diagnose durch Veränderungen kleiner RNA-Moleküle im Blut an. In einer Langzeitkohorte mit 202 Rauchern trennte eine Signatur aus 31 solchen Molekülen spätere Krebsfälle in internen Testdurchläufen sehr gut von krebsfreien Teilnehmern, doch eine unabhängige Bestätigung in einer vergleichbaren Vordiagnose-Kohorte fehlt noch.
Honolulu (U.S.A.). Die Früherkennung von Lungenkrebs richtet sich bislang stark nach Alter und Rauchhistorie und erfasst damit nicht jedes spätere Erkrankungsrisiko. Molekulare Marker im Blut könnten diese Auswahl künftig ergänzen, wenn sie lange vor einer klinischen Diagnose verlässlich messbar sind.
Eine mögliche Spur liefern kleine nichtcodierende RNA-Moleküle, die keine Proteine herstellen, aber an der Regulation von Genen und Zellprozessen beteiligt sein können. Ein Teil dieser Moleküle gelangt in Exosomen ins Blut, also in winzige Membranbläschen, über die Zellen Stoffe transportieren und in denen RNA geschützt zirkulieren kann.
Forscher des University of Hawaiʻi Cancer Center (UH Cancer Center) um Loïc Le Marchand haben dafür gespeicherte Plasmaproben aus der Multiethnic Cohort ausgewertet. Die Analyse umfasste 202 Menschen, die bei Studienbeginn rauchten, von denen 68 später an Lungenkrebs erkrankten und 134 krebsfrei blieben. Die Nachbeobachtung dauerte im Mittel 13 Jahre und reichte bei einzelnen Teilnehmern bis zu 16 Jahre.
Aus den Exosomen bestimmten die Wissenschaftler vier Gruppen kleiner nichtcodierender RNAs. Mit einer verschachtelten Kreuzvalidierung, bei der Daten wiederholt in Lern- und Testteile getrennt wurden, kristallisierten sich 31 Moleküle heraus. Dazu gehörten 15 microRNAs, acht PIWI-interagierende RNAs, sieben Fragmente von Transfer-RNAs und eine weitere Transfer-RNA-Hälfte, aus denen die Forscher einen individuellen Risikowert ableiteten.
„Eine zentrale Frage dieser Studie war, ob ein molekulares Signal für einen künftigen Lungenkrebs bereits viele Jahre vor der Diagnose im Blut vorhanden sein könnte“, erklärt Zhuokun Feng von der University of Hawaiʻi at Mānoa John A. Burns School of Medicine (JABSOM).
Am besten schnitt ein Random-Forest-Modell ab, das viele Entscheidungsbäume zu einer gemeinsamen Vorhersage verbindet. In den äußeren Testteilen der verschachtelten Kreuzvalidierung erreichte es eine AUC von 0,97, wobei 0,5 einer zufälligen und 1,0 einer perfekten Trennung der Gruppen entspricht. Die Sensitivität lag bei 93 Prozent und die Spezifität bei 100 Prozent, allerdings stammen diese Werte aus internen Testdurchläufen derselben Kohorte und nicht aus einer unabhängigen klinischen Bestätigung.
Auch nach Berücksichtigung von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Rauchintensität und Rauchdauer blieb der aus den RNA-Mustern abgeleitete Risikowert deutlich mit einer späteren Lungenkrebsdiagnose verbunden. Der Zusammenhang war noch im Zeitraum von fünf bis zehn Jahren vor der klinischen Diagnose erkennbar und erfasste damit in dieser Kohorte Informationen, die über die berücksichtigten demografischen und rauchbezogenen Faktoren hinausgingen.
„Unser Ziel war es nicht nur, Patienten mit bereits bestehendem Lungenkrebs von krebsfreien Menschen zu unterscheiden, sondern molekulare Signale zu identifizieren, die Jahre vor der klinischen Diagnose auf ein hohes Lungenkrebsrisiko hindeuten könnten“, erklärt Youping Deng vom UH Cancer Center.
Für einen künftigen Bluttest reichen die Ergebnisse noch nicht aus, denn die Vordiagnose-Kohorte war mit 202 Teilnehmern relativ klein und bestand vollständig aus Menschen, die bei Studienbeginn rauchten. Außerdem war der Anteil späterer Krebsfälle höher als in der Allgemeinbevölkerung, wodurch die beobachtete Vorhersageleistung günstiger erscheinen kann und die Übertragbarkeit auf andere Gruppen begrenzt bleibt.