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Darum häufen sich „Zombie-Zellen“ mit zunehmendem Alter
Gefangen im Alter: Sogenannte seneszente „Zombie-Zellen“ sammeln sich in Geweben an und fördern chronische Entzündungen. Eine Studie an Mäusen zeigt nun, dass ein altersbedingt nachlassendes Protein-Recycling sowohl die problematischen Zellen verändert als auch Makrophagen schwächt, die sie beseitigen sollen. Ein Wirkstoff gegen diesen Recyclingdefekt verringerte in Mäusen die Zelllast und Lungenfibrose.
Bronx (U.S.A.). Zelluläre Seneszenz ist zunächst ein Schutzprogramm, bei dem geschädigte oder stark gestresste Zellen ihre Teilung dauerhaft einstellen und etwa bei der Wundheilung nützlich sein können. Werden diese Zellen anschließend nicht beseitigt, setzen sie jedoch Botenstoffe frei, die Entzündungen fördern und Nachbarzellen beeinträchtigen. Mit zunehmendem Alter häufen sich solche seneszenten Zellen in vielen Geweben.
Warum die körpereigene Müllabfuhr sie im Alter schlechter loswird, war bislang nur teilweise geklärt. Eine Schlüsselrolle spielt offenbar die chaperonvermittelte Autophagie, kurz CMA, bei der molekulare Helfer ausgewählte Proteine zu Lysosomen bringen, den Abbauorganellen der Zelle. Die Aktivität dieses selektiven Recyclingwegs sinkt in vielen Geweben mit dem Alter.
Forscher des Albert Einstein College of Medicine um Prof. Ana Maria Cuervo haben untersucht, wie dieser Rückgang Seneszenz und Immunabwehr miteinander verknüpft. In Fibroblasten junger Mäuse stieg die CMA-Aktivität an, sobald die Zellen in die Seneszenz gingen, während Zellen alter Mäuse bereits mit niedriger Aktivität starteten und den Recyclingweg nicht mehr ausreichend hochfahren konnten.
Dadurch veränderte sich nicht nur der Proteinbestand der seneszenten Zellen, sondern auch ihr Sekretom, also die Gesamtheit der abgegebenen Stoffe. Die Ausscheidungen CMA-geschwächter seneszenter Zellen förderten Seneszenz in Nachbarzellen und bremsten zugleich CMA in Makrophagen, jenen Fresszellen des Immunsystems, die an der Beseitigung alter und geschädigter Zellen beteiligt sind.
„Bei älteren Tieren führen altersbedingte Veränderungen sowohl in seneszenten Zellen als auch in den Immunzellen, die für ihre Beseitigung zuständig sind, dazu, dass sich diese Zombie-Zellen ansammeln und zu Krankheiten beitragen. Indem wir das zelluläre Recycling wiederherstellen, könnten wir die körpereigenen Abwehrkräfte dabei unterstützen, diese Zellen effektiver zu beseitigen“, erklärt Prof. Ana Maria Cuervo.
Die Experimente zeigen einen zweiten Teil des Teufelskreises, denn auch Makrophagen alter Mäuse besaßen weniger CMA-Aktivität. Wurde der Recyclingweg gezielt in Makrophagen ausgeschaltet, fraßen diese weniger Zellmaterial und seneszente Zellen häuften sich stärker in verschiedenen Geweben an. Nach einer Verletzung verzögerte sich ihre Beseitigung, wodurch sich Wunden langsamer schlossen.
Als einen Mechanismus identifizierte das Team die CD47-SIRPα-Signalachse, die Zellen vor dem Verschlungenwerden schützen kann. Normalerweise hilft CMA offenbar dabei, das hemmende SIRPα-Signal in Makrophagen wieder zu beenden, während bei fehlender CMA mehr SIRPα erhalten bleibt und die Fressaktivität sinkt. So entsteht ein Kreislauf, in dem seneszente Zellen und alternde Immunzellen einander zusätzlich schwächen.
„Unsere Forschung verbindet zwei wichtige Treiber des Alterns, den Rückgang der CMA und die zelluläre Seneszenz, und zeigt erstmals, wie ihr Zusammenspiel seneszenten Zellen ermöglicht, in alten Organismen der Beseitigung durch das Immunsystem zu entgehen“, sagt Prof. Ana Maria Cuervo.
Dann prüfte das Team, ob sich der Kreislauf pharmakologisch unterbrechen lässt. Dafür erhielten 18 Monate alte Mäuse fünf Monate lang an fünf Tagen pro Woche den kleinen Wirkstoff CA77.1, der CMA aktiviert. In Fettgewebe, Leber und Lunge verhinderte die Behandlung den altersbedingten Anstieg seneszenter Zellen und senkte mehrere Seneszenzmarker.