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Osteoporose: Eiweißrezeptor bremst den Aufbau neuer Knochen
Knochen verlieren bei Osteoporose an Stabilität, weil ihr natürlicher Umbau aus dem Gleichgewicht gerät. Nun zeigen Experimente an Mäusen, dass die Hemmung des Zellrezeptors Axl die Neubildung von Knochensubstanz steigern kann. Ein bereits aus der Krebsforschung bekannter Wirkstoff könnte damit einen neuen Therapieansatz bieten, seine Wirkung beim Menschen ist aber noch unbewiesen.
Ulm (Deutschland). Unser Skelett ist kein starres Gerüst. Knochenabbauende Zellen lösen fortlaufend altes Gewebe auf, während sogenannte Osteoblasten neue Knochensubstanz erzeugen und mineralisieren. Gerät dieses Zusammenspiel aus dem Gleichgewicht, verliert das Skelett an Festigkeit. Bei Osteoporose steigt dadurch die Gefahr von Brüchen schon bei geringer Belastung.
Viele verfügbare Therapien gegen Knochenschwund verlangsamen vor allem den Abbau. Andere können den Knochenaufbau zwar anregen, sind aber teils nur befristet einsetzbar und müssen gespritzt werden. Gesucht werden deshalb kleine Wirkstoffmoleküle, die den körpereigenen Knochenaufbau gezielt unterstützen können.
Forscher der Universität Ulm um Dr. Mubashir Ahmad haben dafür das Signalmolekül Axl untersucht. Der Rezeptor sitzt auf der Zelloberfläche und gehört zu einer Familie von Eiweißen, die Signale im Zellinneren weiterleiten. Das Team fragte, ob die Hemmung von Axl die Reifung knochenbildender Zellen beschleunigen und dadurch die Knochenmasse erhöhen kann.
Zunächst verringerten die Wissenschaftler in einem breiten Suchverfahren nacheinander die Aktivität vieler Gene für zelluläre Signalenzyme. Dabei fiel Axl auf. Wurde seine Aktivität in Osteoblasten von Mäusen gezielt verringert, entwickelten sich die Zellen besser und lagerten mehr mineralisierte Knochensubstanz ein. Den Effekt bestätigten die Forscher an Zellen aus Schädelknochen und langen Röhrenknochen.
Auch der Hemmstoff BGB324, der die Aktivität des Axl-Rezeptors vermindert, förderte die Reifung der Zellen. Das spricht dafür, dass nicht nur ein genetischer Eingriff, sondern auch ein Wirkstoff die bislang unerkannte Bremse lösen kann. Allerdings reagierten verschiedene Knochenzelltypen unterschiedlich empfindlich auf niedrige Wirkstoffkonzentrationen.
„Unsere Ergebnisse zeigen erstmals, dass das Eiweißmolekül Axl den Knochenaufbau ausbremst und dass sich dieser Effekt gezielt medikamentös aushebeln lässt“, erklärt Prof. Dr. Jan Tuckermann von der Universität Ulm.
Entscheidend war die Prüfung an lebenden Tieren. Weibliche Mäuse erhielten BGB324 zwei beziehungsweise vier Wochen lang, während Vergleichstiere nur die Trägerlösung bekamen. In den Oberschenkelknochen und Lendenwirbeln der behandelten Mäuse zeigte die Computertomographie einen höheren Anteil schwammartiger Knochensubstanz. Nach vier Wochen war auch die äußere Knochenschicht an den Oberschenkelknochen dicker.
Nach zwei Wochen bildete der Knochen der behandelten Tiere messbar schneller neue Substanz. Zugleich fanden die Forscher mehr Osteozyten, also ausgereifte Knochenzellen, im Gewebe. Nach vier Wochen blieb der Zugewinn an Knochenmasse bestehen, die unmittelbar gemessene Neubildungsrate lag jedoch nicht mehr über jener der Kontrolltiere. Die Versuche deuten daher auf einen zunächst verstärkten Aufbau mit anschließender Reifung hin.
„Unsere Befunde weisen Axl als einen vielversprechenden therapeutischen Angriffspunkt für Osteoporose und andere Knochenerkrankungen aus. Durch die gezielte Hemmung dieses Rezeptors konnten wir in präklinischen Modellen die Knochenbildung anregen und damit eine Grundlage für die Entwicklung neuer knochenaufbauender Therapien schaffen“, erklärt Dr. Mubashir Ahmad.