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Il cervello ha una mappa dei geni attivi: chi resiste all'Alzheimer?
Il consorzio PsychAD ha pubblicato una mappa dell'attività dei geni nella corteccia prefrontale umana, costruita analizzando oltre 6,3 milioni di cellule da 1.494 donatori. La raccolta di studi, apparsa anche su Nature e Nature Medicine, permette di confrontare cellule di persone con e senza malattie cerebrali e di cercare le caratteristiche associate a una migliore tenuta delle funzioni cognitive nell'Alzheimer.
I campioni provengono da cervelli donati alla ricerca dopo la morte. I partecipanti comprendono neonati e persone fino a 108 anni, con origini ancestrali diverse. Accanto ai controlli senza diagnosi, il gruppo ha incluso casi di otto disturbi: Alzheimer, demenza a corpi di Lewy, Parkinson, demenza vascolare, tauopatia, demenza frontotemporale, schizofrenia e disturbo bipolare. Una base tanto ampia consente confronti tra condizioni che coinvolgono cellule simili, ma seguono percorsi clinici differenti.
La regione studiata è soprattutto la corteccia prefrontale dorsolaterale, coinvolta nella memoria di lavoro e nelle funzioni esecutive, come pianificare e mantenere l'attenzione. Con il sequenziamento dell'RNA dei singoli nuclei, i ricercatori hanno misurato quali geni risultavano attivi in ciascun campione cellulare. La mappa comprende neuroni, cellule immunitarie e cellule dei vasi sanguigni: una lettura più precisa rispetto alla media ottenuta da un intero frammento di tessuto.
Uno studio collegato, pubblicato su Nature Medicine, ha esaminato 584 donatori con caratteristiche legate all'Alzheimer e ha individuato circa 1,5 milioni di cellule associate ai fenotipi analizzati. Il confronto riguarda persone che conservavano le capacità cognitive nonostante i segni della patologia nel cervello e persone con demenza clinicamente confermata. Questa resilienza cognitiva è stata studiata anche confrontando donatori con stadi avanzati e simili di accumulo dei grovigli di tau.
Nel confronto, diversi sottotipi di neuroni eccitatori e inibitori mostravano profili molecolari differenti. Tra le cellule non neuronali emergevano gli astrociti, che sostengono e regolano l'ambiente dei neuroni. In un loro sottotipo, i ricercatori hanno osservato una maggiore attività del gene EMP1 nei donatori cognitivamente resilienti; suggeriscono che questa popolazione cellulare possa contribuire alla risposta ai danni neuronali. L'analisi individua associazioni nel tessuto esaminato, non prova che quel gene protegga da solo dalla demenza.
Un'altra parte del progetto ha ricostruito come cambia la stessa regione nel corso della vita, usando cervelli di persone senza disturbi neurologici, da meno di un anno fino a 97 anni. I ricercatori descrivono una fase di rapido rimodellamento nei primi anni, una maggiore stabilità dall'età adulta e una nuova fase di cambiamenti intorno ai 65 anni. Nella tarda età variano in particolare programmi genetici legati all'attività immunitaria, alle risposte allo stress e ai ritmi circadiani.
Il progetto è nato nel 2019 con il sostegno dei National Institutes of Health statunitensi e riunisce più istituzioni. La mappa mette sullo stesso piano di confronto età, diagnosi e tipi cellulari, offrendo ai gruppi di ricerca un riferimento per individuare dove approfondire i meccanismi delle malattie. Si inserisce nel filone delle ricerche sui geni che potrebbero proteggere dall'Alzheimer, aggiungendo la possibilità di osservare in quali cellule quei segnali compaiono.
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